Artículo Original
Efecto antiespasmódico de Rubus roseus y Mentha pulegium sobre
íleon aislado de cobayo (Cavia porcellus)
Iván M. Quispe-Díaz; Daniel
Asunción-Alvarez; Roberto O. Ybañez-Julca
1 Laboratorio
de Farmacología. Facultad de Farmacia y Bioquímica. Universidad Nacional de
Trujillo, Trujillo, Perú.
Recibido:
12/07/2019 Aprobado: 30/08/2019
Resumen
Objetivo. El
objetivo de este estudio fue investigar el potencial efecto antiespasmódico de Rubus
roseus y Mentha pulegium en íleon aislado de cobayo (Cavia porcellus)
Materiales y Métodos. Los segmentos de íleon se precontrajeron
con acetilcolina (ACh; 4 × 10−6 M) y cloruro de potasio (KCl;
4
× 10-4 M) luego se
evaluó la respuesta de los decoctos de Rubus roseus (Rr) Mentha
pulegium (Mp) en el baño de órganos aislado en concentraciones crecientes
(no acumulativas), como controles positivos se utilizaron nifedipino 5 × 10-8
M (antagonista de canales de Ca2+ voltaje dependientes); atropina
sulfato 5,5 × 10-9 M (antagonista muscarínico no selectivo), y
N-butilbromuro de hioscina 3 x 10-3 M (antagonista muscarínico M3
selectivo). Se cuantificó la amplitud y la frecuencia de contracción (durante
diez minutos) después de la administración de los decoctos. Resultados. Los
decoctos de Rubus roseus y Mentha pulegium reducen las contracciones
inducidas por acetilcolina (p < 0,001) y KCl (p < 0,01) similares a
nifedipino (Mp: 4 y 8 mg/mL); atropina sulfato (Rr: 0,2-4 mg/mL; Mp: 0,8 y 1,6
mg/mL) y N-butilbromuro de hioscina (Mp: 2,4 y 8 mg/mL). Por otro lado, ambos
decoctos reducen la frecuencia de contracción inducidas por Ach (p < 0,001)
y KCl (p < 0,001). Conclusión. Los decoctos de Rubus roseus
y Mentha pulegium tienen efecto antiespasmódico en íleon aislado de cobayo
(Cavia porcellus).
Antispasmodic
effect of
Rubus roseus and Mentha pulegium on guinea
pig (Cavia
porcellus)
isolated ileum.
Abstract
Objective.
This study aimed to
investigate the potential antispasmodic effect of Rubus roseus and Mentha pulegium on
isolated guinea pig (Cavia porcellus) ileum.
Materials and Methods. The ileum segments
were pre-contracted with acetylcholine (ACh, 4 × 10-6 M) and
potassium chloride (KCl, 4 × 10-4 M) then the
response of the Rubus roseus (Rr) and
Mentha pulegium (Mp) decocts was
evaluated in the organ bath isolated in increasing concentrations
(non-cumulative), as positive controls were used nifedipine 5 × 10-8
M (antagonist of voltage dependent Ca2+ channels) atropine sulfate
5,5 × 10-9 M (non-selective muscarinic antagonist) and 3 x 10-3
M hyoscine N-butylbromide (selective M3 muscarinic antagonist). The amplitude
and the frequency of contraction were quantified (during 10 minutes) after the
administration of the decocts. Results. The decocts of Rubus roseus and Mentha pulegium
decrease the contractions induced by acetylcholine (p < 0.001) and KCl (p <0.01) comparable to nifedipine (Mp: 4 and 8 mg/mL),
atropine sulfate (Rr: 0.2 - 4 mg/mL, Mp: 0.8 and 1.6 mg/mL) and hyoscine
N-butylbromide (Mp: 2.4 and 8 mg/mL). On the other hand, both decocts reduce
the frequency of contraction induced by Ach (p <0.001) and KCl (p <0.001). Conclusions. The decocts
of Rubus roseus and Mentha pulegium have
an antispasmodic effect on isolated guinea pig ileum (Cavia porcellus).
Keywords: Rubus roseus; Mentha pulegium; Guinea Pig,
Antispasmodics (Source: MeSH).
Introducción
La Organización Mundial de la Salud
(OMS), está especialmente interesada en apoyar el desarrollo de
la medicina tradicional (incluido el uso de plantas medicinales)
desarrollando políticas
y legislaciones nacionales, facilitando el intercambio de información regional sobre estos temas y
al respaldar los esfuerzos para certificar la seguridad de los productos y la disponibilidad de recursos humanos formados y cualificados (1).
Mentha, el género de la familia Labiatae, incluye veinte
especies que se extienden
por todo el mundo. Mentha pulegium
L. es una de las especies
de Mentha comúnmente conocida
como «pennyroyal»
(2).
Las partes aéreas de floración de Mentha pulegium L. se han utilizado
tradicionalmente para el tratamiento del resfriado, la sinusitis, el cólera, la intoxicación alimentaria, la bronquitis y la tuberculosis (3).
Se ha reportado algunos de los efectos
farmacológicos de
Mentha pulegium
L como
abortivo en miometrio de
rata (4); relajante sobre tráquea y vejiga urinaria de rata (5); antileishmaniásico,
antibacteriano y antioxidante (6).
Rubus L.
es un género muy polimórfico (nombre en
latín cuyo significado es rojo); las especies presentan espinas
en tallos y peciolos; flores con igual estructura que la fresa y, por
lo tanto, producen frutos agregados (polidrupas)
conocidos como frutillas,
zarzamoras o moras. Los frutos son utilizados en la alimentación desde la época incaica,
muchas son silvestres y otras cultivadas. Rubus roseus Poir, también llamado
zarzamora, es un arbusto espinoso, con flores rosadas, con frutos que al madurar
son de color carmesí o casi negros y de sabor acídico
o dulzaino; empleados en la elaboración de jugos, conservas, vinos y aguardiente.
Crece en el Perú entre 2000-4000
m de altitud (7).
Las plantas sintetizan una variedad
de fitoquímicos médicamente activos, pero la mayoría son derivados
de alcaloides, fenólicos, terpenoides y glucósidos. Los compuestos fenólicos son los metabolitos
más activos del género Rubus y por ello son usados en
aplicaciones etnomedicinales (8).
Estos compuestos fenólicos incluyen
flavonoides; potentes antioxidantes in vitro, tales como flavonas, isoflavonas, flavononas, catequinas, y los pigmentos
rojos, azul y púrpura conocidos como antocianinas (9,10). Muchas culturas, sin el conocimiento
de los agentes químicos
particulares, han observado propiedades medicinales en Rubus y
las han aplicado de diferentes maneras
(8).
El dolor abdominal es una de las razones más
comunes por las que las personas buscan atención médica; estos malestares
pueden estar relacionados con trastornos autolimitantes transitorios o con
enfermedades graves que ponen en peligro la vida y requieren una intervención
inmediata. Llegar a un diagnóstico definitivo
puede ser difícil, debido a la
cantidad de sistemas de órganos en el abdomen, y debido a que una multiplicidad
de enfermedades puede causar este síntoma (11). Es por eso que, en vista de los pocos
antecedentes, y con la finalidad de revalorar el uso etnofarmacológico para el
tratamiento de los cólicos intestinales, el objetivo del presente trabajo fue
evaluar el efecto antiespasmódico de Mentha
pulegium y Rubus roseus en
músculo liso intestinal aislado de Cavia porcellus.
Materiales y métodos
Material
vegetal
Las muestras vegetales de Mentha pulegium y Rubus roseus provinieron de la provincia de Otuzco (La Libertad, Perú)
y Pataz (La Libertad,
Perú) respectivamente. De Mentha pulegium se seleccionaron las hojas y tallos;
y de Rubus roseus las hojas. Luego, las muestras
se secaron a 40 °C para su
posterior molienda.
Preparación de
los extractos
Se prepararon
decoctos (p/v) de Rubus
roseus al 1; 5;10; 15, y 20%, mientras que de Mentha pulegium fueron al 10 y 20%. El procedimiento consistió en pesar la muestra vegetal
debidamente secada y molida,
luego se llevó a ebullición
0,1 g (en el caso del decocto al 1%) por diez minutos
en 10 mL de agua
destilada. Posteriormente, se filtró y almacenó en un frasco
color ámbar.
Animales de
experimentación
Se usaron Cavia porcellus machos (Mp: n = 7 y Rr:
n = 6) con un peso entre 300-350 g, procedentes del Bioterio de la Facultad de
Farmacia y Bioquímica de la Universidad Nacional de Trujillo, seleccionados aleatoriamente. Los especímenes seleccionados tuvieron un
periodo de aclimatación de una semana antes de iniciar el experimento.
Preparación
de la muestra y el medio fisiológico
Cada
espécimen fue sacrificado
por dislocación cervical siguiendo las recomendaciones
previamente reportadas ⁽¹²,¹³⁾. Se extrajo una porción de íleon (3
cm) y se colocó en una placa Petri con solución de tyrode a 37 °C, la cual contenía
(en mM): NaCl (136,9); KCl (2,68); CaCl2 (1,8); MgCl2 (1,05); NaHCO3 (11,9);
NaH2PO4 (0,42), y
D (+)-glucosa (5,55).
El tejido conectivo se recortó cuidadosamente y se removieron
restos de grasa,
luego se llevaron al
baño de órganos
⁽¹⁴⁾. Se
colocó un pequeño
gancho de acero
inoxidable en un extremo para conectar el tejido al soporte, y un hilo
de seda en el otro extremo conectó el tejido a un transductor de fuerza
(MLT0210/A, PanLab). Los datos experimentales se registraron a través de un
sistema PowerLab 26T (AD Instruments) con el programa Chart v5.5 para Windows
(MLS013/W). Los tejidos se mantuvieron en solución tyrode constantemente
aireada y a una temperatura de 37 ± 0,5 °C en un baño de órganos de 25 mL
(Single Channel Modular Organ Bath, modelo LE 11.100, Panlab s.l, ADInstruments
Pty Ltd).
Protocolo de estudio
Los efectos de
acetilcolina (4 × 10⁻⁶ M) y KCl (4 × 10⁻⁴ M) se
estudiaron utilizando un
régimen de dosis
única con un tiempo de preincubación de cinco minutos o
hasta que se logre la generación de una meseta contráctil estable. Luego, cada
concentración del decocto
(dosis no acumulativas) estuvo tres minutos en contacto
con el tejido, al final de la
administración de cada
concentración del decocto
se realizaron tres lavados con solución tyrode fresca y luego se dejó
estabilizar por diez minutos antes de iniciar la siguiente concentración. Como
controles positivos se
utilizaron nifedipino 5 × 10⁻⁸ M (antagonista de canales de
Ca²⁺ voltaje dependiente);
atropina sulfato 5,5
× 10⁻⁹ M (antagonista muscarínico no
selectivo), y N-butilbromuro de
hioscina 3 x 10⁻³
M (antagonista muscarínico
M selectivo). Los 3 resultados se expresaron usando la
concentración final en el baño de órgano aislado, por ejemplo, si se adicionó
0,5 mL del decocto al 1% (p/v) resulta en una concentración final de 0,2 mg/mL.
Análisis estadístico
El
software GraphPad Prism
(San Diego, USA)
fue el empleado, n representa el
número de animales estudiados, y los valores se expresaron como la media ±
error estándar de la media (SEM). Para el análisis de los datos se realizó la
prueba de ANOVA seguida de la prueba de Tukey como prueba post
hoc. Un valor de
p < 0,05
fue considerado estadísticamente
significativo.
Resultados
Rubus
roseus (mg/mL)
Mentha pulegium (mg/mL)
Figura
1. (A) Rubus
roseus y (B) Mentha pulegium reducen
la contracción inducida por acetilcolina 4 x 10-6 M sobre íleon de Cavia porcellus. Diferencias
significativas: **** p < 0,0001 vs. acetilcolina (100 % efecto contráctil); ### p < 0,001 y #### p < 0,0001 vs. atropina sulfato; a = n.s vs.
atropina sulfato; b = n.s vs. N-butilbromuro de hioscina; n.s = no significativo.
Rubus roseus (mg/mL)
Figura 2. (A) Rubus roseus y (B) Mentha pulegium reducen la contracción
inducida por KCl 4 x 10-4 M
sobre íleon de Cavia porcellus. Diferencias estadísticamente
significativas: ** p < 0,01;
**** p < 0,0001 vs.
acetilcolina (100% efecto contráctil); a = n.s vs. Nifedipino. n.s = no
significativo.
Rubus roseus (mg/mL)
Mentha pulegium (mg/mL)
Figura 3. Efecto de (A) Rubus roseus y (B) Mentha pulegium sobre la frecuencia de
contracción en íleon de Cavia porcellus. Control: acetilcolina 5 μM y/o KCl 40 mM en ausencia del decocto.
Patrón:
N-butilbromuro de hioscina o
nifedipino según corresponda. Diferencias estadísticamente significativas: ** p
< 0,01; **** p < 0,0001 vs. control (Ach); # # # # p < 0,0001 vs.
control (KCl). a = n.s vs. nifedipino; b = n.s vs. Hioscina; n.s = no
significativo.
Discusión
El músculo liso es un tejido
heterogéneo que cumple un papel importante en muchos procesos fisiológicos elementales
en el cuerpo, como en e Rubus roseus l sistema vascular, las vías
respiratorias, el tracto gastrointestinal, la vejiga urinaria y el útero (15)-
La distinción importante entre el
músculo estriado y el músculo liso es que el calcio media la contracción al
regular la disponibilidad de filamentos de actina en el músculo estriado,
mientras que en el músculo liso el objetivo es la
cadena ligera de miosina (MLC). La
fuente del aumento en los niveles de calcio citosólico puede ser extracelular o
intracelular, o una combinación de los dos (16). En el presente trabajo se
indujo una meseta contráctil utilizando
dos tipos de sustancias, una de
ellas fue la acetilcolina, neurotransmisor que en ámbito intestinal activa el
receptor M3, el cual está acoplado principalmente a la subfamilia Gq/11 de
proteínas G. La activación de la proteína G conduce
a la estimulación mediada por Gαq
de la fosfolipasa Cβ, generando la escisión del fosfatidil inositol 4,5
–bisfosfato (PIP2) en los dos segundos mensajeros inositol-1, 4,5-trisfosfato
(IP3) y diacilglicerol (DAG). IP3, se difunde en
el citosol y se une a su receptor
inositol 1,4,5 trifosfato tipo 1 (ITPR1) en el retículo sarcoplásmico,
aumentando así la liberación de calcio (Ca2+) (17). El Ca2+ libre
(intracelular) se une a la calmodulina y el complejo se une y activa la cinasa de
cadena ligera de la miosina (MLCK). Luego, MLCK fosforila la cadena ligera
reguladora de miosina (MYL12B) en Ser19 y esto permite que se produzca el ciclo
de puentes cruzados. Paralelamente, tanto Ca2+ como DAG reclutan proteína quinasa
C (PKC) a la membrana. La proteína quinasa activa fosforila un regulador inhibidor
de la fosfatasa de cadena ligera de la miosina denominado CPI-17 (o PPP1R14A)
en thr-38, potenciando también la contracción (18).
Otra de las sustancias estudiadas
fue el cloruro de potasio (KCl) hipermolar, se cree que el acoplamiento electromecánico
de esta sustancia, genera una despolarización y esta media la contracción
basada en la activación de canales de Ca 2+ dependientes de voltaje de la
superficie celular (VGCC), aunque también se ha planteado la participación de
las reservas intracelulares de Ca2+ en este mecanismo (19).
En la Figura 1, se observa que Rubus
roseus (Rr) y Mentha pulegium (Mp), reducen la contracción inducida por acetilcolina
(Ach) 5 x 10-6 M, en íleon aislado de Cavia porcellus, mostrando ambas
diferencias estadísticas
(p<0,0001); con relación al grupo
control (Ach). Rr, a las concentraciones de 0,2; 1,0; 2,0; 3,0; 4,0 mg/mL, presenta
similar efecto al de atropina sulfato (As). Mp, a las concentraciones de 0,8 y
1,6 mg/mL, presenta similar efecto al de As, pero a las concentraciones de 2,0;
4,0; 8,0 mg/mL, presentan diferencias significativas (p<0,001), en relación
a As, teniendo similar efecto a N-butilbromuro de hioscina.
Un estudio desarrollado por Estrada
S, et al., evaluó el efecto espasmolítico de Mentha pulegium L (Mp) en íleon de
ratas Wistar, y se concluyó que el extracto diclorometano de Mp, a la
concentración de 200 ug/mL, disminuyó las
contracciones inducidas por carbacol
(p<0,05); indicando que el extracto en mención indujo su efecto
espasmolítico a través del bloqueo del influjo de calcio en los canales de
calcio voltaje dependiente (20).
Niaz A, et al., evaluaron el efecto
espasmolítico de Mentha longifolia (Ml) en yeyuno de Orcytolagus cunniculus, y
concluyeron que el extracto crudo de Ml, inhibe las contracciones inducidas por
acetilcolina; fundamentando en
el bloqueo de los canales de calcio
voltaje dependiente (21).
En la Figura 2 se observa que Rubus
roseus (Rr) y Mentha pulegium (Mp), reducen la contracción inducida por cloruro
de potasio (KCl) 4 x 10-4 M, en íleon aislado de Cavia porcellus, mostrando
ambas, diferencias estadísticas (p < 0,0001) y p < 0,01 para Mp a la
concentración de 0,8 mg/mL, en relación al grupo control (Ach). Mp, a las
concentraciones de 4,0 y 8,0 mg/mL, presenta similar efecto al nifedipino.
Niaz A, et al., evaluaron el efecto
enterorrelajante de Rubus fruticosus (Rf) en yeyuno de Orcytolagus cunniculus, y
concluyeron que el extracto metanólico de Rf, en contracciones inducidas por
KCl, genera relajación; ello se
fundamenta debido a que los canales
de calcio activados por voltaje regulan los movimientos peristálticos en el
ámbito intestinal, permitiendo la despolarización periódica y la repolarización
de este. El KCl genera contracción intestinal debido a la entrada de calcio del
medio extracelular al intracelular, por lo tanto, los fitoquímicos de Rf,
estarían bloqueando dichos canales (21).
Estrada S, et al., evaluaron el
efecto espasmolítico de Mentha pulegium L (Mp) en íleon de ratas Wistar, y
concluyeron que el extracto diclorometano de Mp, a la concentración de 200
ug/mL, disminuyó las contracciones
inducidas por KCl (10-100 ug/mL);
indicaron que el extracto en mención indujo su efecto espasmolítico a través
del bloqueo del influjo de calcio en los canales de calcio voltaje dependiente
(20).
Naseri MK, et al., evaluaron el
efecto enterorrelajante de Mentha longifolia (Ml) en íleon de ratas Wistar, y
concluyeron que las contracciones inducidas por cloruro de potasio y carbacol,
son reducidas por el extracto hidroalcohólico de las hojas de Ml;
principalmente a través del bloqueo de los canales de calcio y en parte por la
activación de los canales de potasio (22).
En la Figura 3 se observa que Rubus
roseus (Rr) y Mentha pulegium (Mp), reducen la contracción inducida por acetilcolina
(Ach) 5 x 10-6 M y cloruro de potasio (KCl) 4 x 10-4 M, en íleon aislado de
Cavia porcellus, mostrando, ambas, diferencias estadísticas (p<0,0001) con
relación al grupo control (Ach y KCl). Rr, a las concentraciones de 0,2; 1,0;
2,0; 3,0; 4,0 mg/mL, presenta similar efecto al de nifedipino y N-butilbromuro
de hioscina (Nbh). Mp, a la concentración de 4,0 mg/mL, similar efecto a Nbh.
Ghader J, concluye que la esencia de
Mentha longifolia (Ml) tiene un potencial para desarrollarlo como un agente procinético
y relajante que puede prevenir o aliviar la disfunción de la motilidad
gastrointestinal (23).
El presente trabajo brinda hallazgos
preliminares que permiten conocer el efecto antiespasmódico de las dos especies
vegetales estudiadas. Con base en estos resultados, futuros estudios pueden
evaluar el mecanismo de acción
y los metabolitos implicados en la
generación del efecto antiespasmódico. Se concluye que los decoctos de Rubus roseus
y Mentha pulegium tienen efecto antiespasmódico en íleon aislado de cobayo
(Cavia porcellus).
Conclusión
Los decoctos de Rubus roseus y Mentha pulegium tienen efecto
antiespasmódico en íleon aislado de cobayo (Cavia porcellus).
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Autor corresponsal
Ivan
M. Quispe-Díaz
ivan9867@hotmail.com
Citar como
Quispe-Díaz IM; Asunción-Alva- rez D; Ybañez-Julca
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