El uso de plantas dentro de la medicina tradicional asume un rol importante y fundamental en la prevención y manejo de distintas enfermedades, mediante conocimientos, creencias y experiencias transmitidas de generación en generación, a diferencia de la medicina basada en evidencia, por ello es frecuentemente subestimada por los servicios de salud [1].
Metodología
Se realizó una búsqueda detallada de literatura científico- académica, a cargo de las autoras, en las siguientes 5 bases de datos: PubMed, Scopus, Wiley, BVS (Biblioteca Virtual en Salud) y Elsevier; donde se revisaron y consideraron todos los estudios relevantes sobre las propiedades medicinales, beneficios y usos de la Annona Muricata publicados a nivel mundial, en cualquier idioma, desde el 2016.
Utilizando los siguientes términos de búsqueda en inglés: "Annona Muricata", "medicinal properties", "benefits", "health", "cancer", "uses", "diseases", "advantages", "cytotoxic effect" y "biological activity".
Tras ejecutar la estrategia de búsqueda, se encontraron un total de 12 publicaciones en PubMed, 36 publicaciones en Wiley, 13 publicaciones en Scopus, 15 publicaciones en Elsevier y 10 publicaciones en BVS. Tras remover los duplicados se obtuvo un resultado final de 45 publicaciones, las cuales fueron sometidas a los criterios de inclusión y exclusión.
Se decidió incluir estudios experimentales aprobados con respecto al uso de la Annona Muricata; Artículos de revisión de la Annona Muricata y un máximo de 5 años de antigüedad. Se excluyeron publicaciones como cartas al editor, estudios narrativos o Investigaciones en desarrollo, además de investigaciones con más de 5 años de antigüedad.
Hallazgos
La búsqueda en las 5 bases de datos incluidas tuvo como resultado final 86 publicaciones, de las cuales 45 cumplieron el proceso de selección y serán brevemente descritas a continuación.
Una de las propiedades con mayor relevancia que posee la A. muricata es su efecto anticancerígeno descrito en la Tabla 1, esto es debido a la gran cantidad de fitoquímicos identificados, los cuales son alrededor de 200, siendo algunos de los más importantes las acetogeninas, los fenoles y los alcaloides de anonaína; que destacan por su actividad biológica. Estas propiedades han sido estudiadas mediante extractos (acuosos, de metanol y acetil de etilo) de la A. muricata en diversas líneas celulares oncológicas [9,10].
Sobre el cáncer de próstata
En los últimos 5 años, se puso en evidencia que el extracto de acetato de etilo de la A. muricata frente a las células de cáncer de próstata (PC3) muestra una muerte celular de las mismas por inducción de la apoptosis que se explica por una tendencia a la reducción de producción de ciclina D1 que genera una detención del ciclo celular en la fase G1/S [11,12], adicionalmente se describe un aumento significativo de 1.8 veces más la actividad de las caspasas [13].
Un estudio del 2020 identificó que el acetato de etilo de la A. muricata, junto a la annonacina; contenía un efecto citotóxico selectivo contra las células de carcinoma de próstata (DU-145) con un IC50 de 0,1 ± 0,07 µM y 55,501 ± 0,55 µg / ml respectivamente, sin afectar a las células prostáticas normales, evidenciando una muerte celular por una vía necrótica de las mismas células cancerígenas que simultáneamente previenen la migración celular y angiogénesis [14]. Por otro lado, la hiperplasia benigna de próstata, que es factor de riesgo importante en el desarrollo a futuro de cáncer de próstata, también se ha visto beneficiada por las propiedades de esta planta; un estudio experimental en ratas evidenció que la fracción de hexano de las semillas de Annona Muricata (HFAM), logró disminuir el peso prostático, índices inflamatorios y antioxidantes en ratas con HBP, siendo este efecto aún mayor en combinación con finasterida, siendo una posible opción terapéutica [15].
Sobre neoplasias hematológicas
Por otro lado, existen estudios in silico donde describen el uso de acetogeninas como un inhibidor de proteínas antiapoptóticas de la familia de linfomas (Bcl-2, Bcl-XL) y leucemia mieloide 1 (Mcl-1), mediante la puntuación de acoplamiento que podían tener, obteniendo como resultado una alta puntuación en Bcl-XL pero no en Bcl-2 y Mcl-1,y esto se debe a su unión más estable, proporcionando la base de potenciales inhibidores selectivos de BclXL para el tratamiento de esta neoplasia [20]
Adicionalmente un estudio del 2021 revela que el efecto anticanceroso de los extractos metanólico de la A. muricata frente a líneas celulares de linfoma ascítico de Dalton (DLA) y carcinoma de ascitis de Ehrlich (EAC) en ratas tiene un IC50 de 85,56 ± 5,28 y 68,07 ± 7,39 µg / ml, respectivamente, con una reducción significativa de volumen del tumor sólido en un 58,11% y un 65,70% quedando demostrado su efecto citotóxico y antineoplásico [21]. Un estudio del mismo año, se prepararon nanopartículas de plata utilizando extracto de corteza de la A. muricata, frente a células oncológicas de un caso infantil de leucemia monocítica aguda, se concluyó que las partículas de plata tienen una actividad antiproliferativa contra dichas células mediante la estimulación de la apoptosis a través del daño mitocondrial y la inducción de la ruta de la proteína p53 [22].
Sobre neoplasias dermatolígicas
De igual modo, se investigaron los efectos de los extractos de hoja y tallo de A. muricata y sus fracciones en dos líneas celulares de cáncer de piel no melanoma: A431 (carcinoma epidermoide) y UW-BCC1 (carcinoma de células basales), demostrando una inhibición de la proliferación celular, viabilidad, migración y potencial clonogénico, inducción a la apoptosis y supresión de componentes de la vía de señalización; resaltando la acción de la acetogenina y alcaloides [23].
Así mismo, se estudió la posibilidad antitumoral de las hojas de A. muricata frente en la tumorigénesis cutánea inducida destacando el efecto de la annonacina que protege contra el estrés oxidativo elevando las enzimas de defensa antioxidantes, capaz de inducir la muerte celular neoplásica [24]. Un reciente hallazgo publicado en el 2020, muestra un efecto citotóxico sobre la línea celular HaCaT de 57,37 mg/ml en comparación con el tratamiento estándar mediante nanopartículas de plata del extracto acuoso de la A. muricata [25].
Sobre neoplasias ginecológicas
Otro tipo de neoplasia que se estudió fue el cáncer de endometrio, siendo la anonacina el fitoquímico que ejerció efectos de antiproliferación, capaz de lograr una muerte celular apoptótica (65,7%) asociado a un aumento en la escisión de la caspasa-3, la fragmentación del ADN y una inducción de la detención del ciclo celular G2 / M [26].
El efecto citotóxico del extracto de A. muricata ha sido ampliamente estudiado en el cáncer de mama, un estudio realizado en el año 2018 nos revela la capacidad in vitro de 4 extractos metanólicos crudos de la planta de A. muricata (fruto, hoja, corteza de tallo y corteza de raíz) y dentro de sus fracciones el acetato de etilo fue el que demostró mayor eficacia, a pesar de que los 4 extractos tienen diferentes respuestas, comparten la capacidad antioxidante al inhibir la viabilidad de células cancerosas y apoptosis a través de las proteínas p16INK4a, p14ARF y BAX, revertir la fase M (cariocinesis) y citocinesis, detener el ciclo celular en fases G1 y G2 e inhibir la expresión de integrinas β1 en las líneas celulares cancerígenas MCF 7 y BT20 entre otras [27]. Dos estudios posteriores, reiteraron las propiedades de este extracto en la línea MDA-MB-231 siendo el principal compuesto identificado el ácido protocatecuico, el cual es un polifenol reconocido por inhibir el crecimiento tumoral e inducir la apoptosis [28].
Por último, se ha evidenciado que las nanopartículas de plata utilizando el extracto de piel de A. muricata ha demostrado una actividad antiproliferativa contra las líneas celulares THP-1, AMJ-13 mediante la estimulación de la apoptosis [22]. Otra propiedad medicinal descrita es el efecto del extracto de hoja de A. muricata como refuerzo inmunológico ya que puede activar el sistema inmunológico innato al inducir la activación de macrófagos y la producción de citocinas, propiedad que puede ser útil en pacientes inmunodeprimidos y gracias a su alto contenido de componentes bioactivos puede aplicarse para el desarrollo de alimentos funcionales que promueven la salud [31].
Sobre neoplasias gastrointestinales
En el año 2017, se hizo un ensayo controlado aleatorio doble ciego con 30 pacientes ambulatorios con adenocarcinoma colorrectal tipo D de Dukes (COLO 205) y tipo C (DLD1) que se habían sometido a la resección del tumor primario con la finalidad de identificar un efecto citotóxico de la fracción soluble en etanol del extracto de agua de hojas de A. muricata, obteniendo como resultado una inhibición de células neoplásicas teniendo mayor efectividad las acetogeninas al inhibir el complejo I mitocondrial y estimular así la apoptosis [32].
El mismo año se puso en evidencia que el extracto etanólico de las hojas de A. muricata frente a las líneas celulares oncológicas de cáncer colorrectal de Dukes tipo D (COLO-205) y mostró una reducción de células neoplásicas en un 45% en 48 horas después de la administración del tratamiento, con una actividad de caspasa-3 1.09 veces mayor en comparación con el placebo [33]. En el 2021 se hizo un estudio experimental donde el extracto del líquido iónico de pulpa de fruta de la A. muricata se estudió frente al cáncer de colon (a través de la línea celular HT29) el cual reveló una alteración de muchas vías metabólicas: aminoácidos, glucólisis aeróbica, ciclo de la urea y cuerpos cetónicos que contribuyen al metabolismo energético y la proliferación de células cancerosas, siendo este extracto uno de los agentes anticancerosos prometedores debido a su inhibición selectiva de los mismos [34].
La A. muricata ha demostrado propiedades medicinales antibacteriales, antiinflamatorias, entre otras, se describen en la Tabla 2.
Propiedades antibacteriales
También se han descrito propiedades antibacterianas frente a patógenos orales como P. gingivalis, P. intermedia, S. mutans, S. mitis, y C. albicans, se hizo controles respectivos de referencia donde se demostró que la eficacia in vitro fue mayor contra S. mutans seguida de C. albicans y menor contra P. intermedia, siendo un potencial adyuvante de la terapia empírica de fácil acceso y costo accesible [35]. Asimismo, se utilizó el extracto metanólico de la A. muricata frente a bacterias gram positivo (S. aureus y Micrococcus luteus) y gram negativo (E. coli y P. aeruginosa),con un IC50 ≤100 ug, los cuales se consideraron significativamente activos, obteniendo mayor actividad frente a S. aureus, S. typhimurium y E. faecalis, esto se le atribuye a sus compuestos activos: los alcaloides anonaína, asimilobina, coripalmina, lirioderina, nornuciferina, xilopina y reticulina siendo los principales bioactivadores de este efecto antimicrobiano [36,37]. A estos hallazgos, se sumó un estudio hecho en nanopartículas de plata del extracto acuoso de hojas de A. muricata donde se consiguió una inhibición del crecimiento de cepas bacterianas a concentraciones de 100 y 50 ug/ml [25].
Efecto antioxidante
Uno de las propiedades más beneficiosas que posee esta planta es su efecto antioxidante, que ha sido utilizó el extracto de la A. muricata, se midió la capacidad de eliminación de radicales (DPPH), demostrado en varios estudios. En el 2017 se y se evidenció que el extracto de fruta y hojas tenían la mayor capacidad de eliminar dichos radicales, y se debía a su alto contenido de flavonoides y fenoles [38].
En México, se obtuvo un extracto acuoso y etanólico de la A. muricata para medir la capacidad antioxidante mediante ensayos DPPH y ABTS donde el extracto etanólico logró neutralizar el mayor porcentaje de radicales [39]. Respecto a su actividad antiinflamatoria, se describe una inhibición a los mediadores inflamatorios, TNF-α, IL-1β, IL-6 y óxido nítrico (NO) [40]. También fueron estudiadas las nanopartículas de plata del extracto acuoso de las hojas de A. muricata, mostrando un efecto antioxidante contra DPPH (IC50 = 51.80ug/ml), ABTS (IC50 = 30,78 ug/ml [25].
Sobre manejo de enfermedades cronicas no transmisibles
Se estudiaron las propiedades antidiabéticas del extracto fraccionado de etanol de hojas de la A. muricata, en el cual se evalúa su potencial inhibidor de αamilasa, α- glucosidasa y lipasa, siendo las fracciones de acetato de etilo quienes mostraron mayor contenido fenólico total y actividades inhibitorias frente a estas enzimas [45]. Reforzando lo antes mencionado, un estudio en el 2020 mostró una inhibición significativa tanto de la α-amilasa como de la α-glucosidasa con valores de IC50 de 0,90 y 3,32 ug/ml respectivamente que fueron evaluadas mediante nanopartículas de plata del extracto de A. muricata [25].
Propiedades gastrointestinales
Con respecto a las propiedades gastrointestinales, se describen actividades antidiarreicas in vivo del extracto de frutos de A. muricata, encontrándose una inhibición de la diarrea en 58,38% ± 9,49% a una dosis de 400mg/kg, lo cual fue comparado con el fármaco loperamida, concluyendo que poseen actividad antidiarreica [36].
En cuanto a estudios preclínicos en ratas, describen que se utilizó un extracto total de metanol de A. muricata a una dosis de 400mg/kg mostrando una actividad antidiarreica significativa, se utilizó el extracto hidroalcohólico de las hojas de la droga vegetal A. muricata para validar la actividad gastroprotectora a través de la actividad anti-úlceras que redujeron los factores agresivos de la mucosa gástrica; de igual manera se estudió la reducción de lesiones ulcerosas producidas en la mucosa gástrica inducidas por etanol absoluto, acidificado e indometacina con una dosis de 200mg/kg que demostró ser la más eficaz, reduciendo las lesiones inducidas por indometacina en un 91,67% gracias a los compuestos como saponinas, alcaloides y taninos presentes en dicho extractos [36,47].
Sobre propiedades antiinflamatorias
Uno de los recientes hallazgos describe el efecto del extracto acuoso de la hoja de A. muricata sobre la inflamación del oído que logra reducir significativamente el edema y la activación de mieloperoxidasa en los oídos inflamados; estos efectos se dieron en ratones en los cuales también redujeron la liberación de especies reactivas de oxígeno de los fibroblastos comparado con el grupo control [48]. Por último, se estudió la actividad larvicida de los vectores Aedes aegypti, Anopheles stephensi y Culex quinquefasciatus frente al extracto acuoso en medio básico de las semillas de A. muricata donde se encontró que tiene la capacidad de inhibir importantes enzimas de esterasas desintoxicantes causando una tasa de mortalidad con valores de CL 50 (0,009, 0,007 y 0,011 mg / mL); se asume que la molécula responsable de este efecto es la lectina, sin embargo se recomienda generar mayor evidencia de la misma [49].
Conclusión
Como se ha descrito en la gran mayoría de las publicaciones revisadas de la Annona Muricata, esta se considera no solo un potencial anticancerígeno con un efecto citotóxico, inductor de apoptosis y modulador de la proliferación celular en diversos tipos de líneas celulares oncológicas sino que además posee otros beneficios relacionados con la salud como la presencia de actividades antiinflamatorias, inmunomoduladoras, efectos hepatoprotectores relacionados con la antioxidación y propiedades antidiabéticas, siendo un potencial antimicrobiano, antibacteriano y larvicida, lo cual se debe en su gran mayoría a sus componentes, describiendo una gran cantidad de fitoquímicos que tienen actividad biológica.
Tabla 1. Hallazgos Principales de Actividad Anticancerígena de la Annona Muricata
| Autor(es) | Año de Publicación | Línea Celular o Población Empleada | Resultados Principales |
|---|---|---|---|
| Bogis et al. | 2016 | PC3 (células de cáncer de próstata) | Muerte celular por inducción de la apoptosis, reducción de ciclina D1, detención del ciclo celular en la fase G1/S |
| Vora | 2019 | PC3 (células de cáncer de próstata) | Supresión no selectiva de células PC3, inhibición de la proliferación celular, inducción del arresto del ciclo celular |
| Hall | 2016 | PC3 (células de cáncer de próstata) | Aumento significativo de la actividad de las caspasas |
| Foster et al. | 2020 | DU-145 (células de carcinoma de próstata) | Efecto citotóxico selectivo con IC50 de 0,1 ± 0,07 µM, muerte celular por vía necrótica, prevención de la migración celular y angiogénesis |
| Adaramoye et al. | 2019 | Ratas con hiper plasia benigna de próstata | Disminución del peso prostático, índices inflamatorios y antioxidantes, mayor efecto en combinación con finasterida |
| Liu et al. | 2016 | HepG2 (células cancerígenas de hígado) | Identificación de 14 proteínas asociadas a la apoptosis, reducción de viabilidad celular |
| Thomas et al. | 2019 | Ratas con cáncer hepático | Protección contra cáncer hepatocelular inducido por diethylnitrosamine |
| Shukry et al. | 2020 | Ratas con alteraciones hepáticas inducidas por glutamato monosódico | Reducción de la expresión de sintasa de óxido nítrico inducible y sintasa de ácidos grasos hepáticos |
| Kuete et al. | 2016 | CCRF-CEM (leucemia linfoblástica aguda) | Inducción de apoptosis mediada por pérdida del potencial de membrana mitocondrial |
| Antony y Vijayan | 2016 | Proteínas antiapoptóticas | Inhibición de Bcl-XL, proporcionando la base para inhibidores selectivos de Bcl-XL |
| Naik et al. | 2021 | Ratas con linfoma ascítico de Dalton y carcinoma de ascitis de Ehrlich | IC50 de 85,56 ± 5,28 y 68,07 ± 7,39 µg / ml, reducción significativa del volumen del tumor sólido |
| Jabir et al. | 2021 | Células de leucemia monocítica aguda en niños | Actividad antiproliferativa mediante la estimulación de la apoptosis a través del daño mitocondrial y la inducción de la ruta de la proteína p53 |
| Chamcheu et al. | 2018 | A431 (carcinoma epidermoide), UW-BCC1 (carcinoma de células basales) | Inhibición de la proliferación celular, viabilidad, migración y potencial clonogénico, inducción de la apoptosis |
| Md Roduan et al. | 2017 | DMBA/TPA-induced skin tumorigenesis | Protección contra el estrés oxidativo, elevación de enzimas de defensa antioxidantes, inducción de la muerte celular neoplásica |
| Badmus et al. | 2020 | HaCaT (línea celular de queratinocitos humanos) | Efecto citotóxico con IC50 de 57,37 mg/ml comparado con tratamiento estándar |
| Yap et al. | 2017 | Células de cáncer de endometrio | Inducción de apoptosis y detención del ciclo celular en G2 / M |
| Agu et al. | 2018 | MCF-7, BT20 (células de cáncer de mama) | Inhibición de la viabilidad celular, apoptosis, detención del ciclo celular en fases G1 y G2, inhibición de integrinas β1 |
| Prasad et al. | 2020 | MDA-MB-231 (células de cáncer de mama triple negativo) | Inhibición del crecimiento tumoral e inducción de la apoptosis |
| Kim et al. | 2018 | MDA-MB-231 (células de cáncer de mama triple negativo) | Inducción de apoptosis mitocondrial, supresión de la proliferación celular, disminución de la motilidad celular |
| Indrawati et al. | 2017 | Pacientes con adenocarcinoma colorrectal | Inhibición de células neoplásicas, mayor efectividad de las acetogeninas |
| Abdullah et al. | 2017 | COLO-205 (células de cáncer colorrectal) | Reducción de células neoplásicas en un 45% en 48 horas, actividad de caspasa-3 1.09 veces mayor en comparación con el placebo |
| Daddiouaissa et al. | 2021 | HT29 (células de cáncer de colon) | Alteración de vías metabólicas clave, inhibición selectiva del metabolismo energético y proliferación de células cancerosas |
Tabla 2. Hallazgos medicinales de Annona Muricata
| Autor(es) | Año de Publicación | Línea Celular o Población Empleada | Resultados Principales |
|---|---|---|---|
| Pai et al. | 2016 | Patógenos orales (S. mutans, C. albicans, P. intermedia, etc.) | Eficacia in vitro mayor contra S. mutans seguida de C. albicans, menor contra P. intermedia |
| Pinto et al. | 2017 | Bacterias gram positivo y gram negativo | Actividad antimicrobiana significativa contra S. aureus, S. typhimurium y E. faecalis debido a alcaloides activos |
| Agu et al. | 2017 | Radicales DPPH | Mayor capacidad de eliminación de radicales debido a flavonoides y fenoles |
| BalderramaCarmona et al. | 2020 | Radicales DPPH y ABTS, eritrocitos humanos, fagos | Capacidad antioxidante, antiviral y antihemolítico, mayor efecto antioxidante del extracto etanólico |
| Abdul Wahab et al. | 2018 | Mediadores inflamatorios (TNF-α, IL-1β, IL-6, NO) | Inhibición de mediadores inflamatorios |
| Sanni et al. | 2020 | Tejidos periféricos en ratas | Inhibición de enzimas digestivas, absorción de glucosa, promoción de antioxidantes y modulación de proteínas mediadoras apoptóticas |
| Justino et al. | 2018 | Enzimas digestivas de carbohidratos y glucosa | Inhibición de α-amilasa, α-glucosidasa y lipasa, mayor contenido fenólico en fracciones de acetato de etilo |
| Pinto et al. | 2018 | Islotes pancreáticos en ratas | Efecto antihiperglucémico, mejora parcial de la recuperación de glucógeno, preservación de los islotes pancreáticos |
| Afroz et al. | 2020 | Ratas con diarrea inducida | Actividad antidiarreica significativa |
| Bento et al. | 2018 | Ratas con lesiones ulcerosas gástricas | Reducción de lesiones ulcerosas gástricas inducidas, mayor eficacia con dosis de 200mg/kg |
| Cercato et al. | 2021 | Ratones con inflamación del oído | Reducción significativa del edema y activación de mieloperoxidasa, reducción de especies reactivas de oxígeno |
| Parthiban et al. | 2020 | Larvas de Aedes aegypti, Anopheles stephensi, Culex quinquefasciatus | Inhibición de enzimas desintoxicantes en larvas, tasa de mortalidad con valores de CL 50 bajos |
Finalmente, cabe mencionar que es necesaria mayor investigación sobre su uso como herramienta terapéutica adyuvante en las diversas patologías mencionadas. De igual forma generar una mayor difusión en la sociedad médica en el uso de la medicina tradicional y complementaria, que en nuestro país es rica y diversa
